Dr. J. Miquel

Los datos revisados apoyan el concepto de que una desorganización mitocondrial causada por los radicales libres de oxígeno, que se forman en el proceso de respiración celular, tiene un papel clave en el envejecimiento de los animales y de los humanos. Una dieta inadecuada, rica en grasa y azúcar refinada, puede contribuir aun envejecimiento prematuro, acompañado de numerosas enfermedades degenerativas, mientras que una dieta mediterránea, rica en verduras y frutas vitaminas, antioxidantes, bioflavonoides y antioxidantes fenólicos la frenaría y protegería contra estos procesos degenerativos. Una dieta antioxidante, incluso el consumo de suplementos de antioxidantes como las vitaminas C y E y compuestos tiókos (tioprolina, acetil cisteína, etc.) estorian indicados paro proteger contra la aterosclerosis, yo que según estudios recientes, la peroxidación de los lipoproteinos ligeras (que es prevenido por los antioxidantes) tiene un papel fundamental como factor de riesgo de la ateromatosis.

Un hecho relativamente nuevo y de gran importancia socio-económica es el progresivo envejecimiento de la población en los países desarrollados, con el consiguiente aumento del coste de los servicios sanitarios y asistenciales. El problema, muy acusado en nuestro país por su bajísimo índice de natalidad, es aún más grave debido a que un segmento considerable de la población madura muestra un "envejecimiento prematuro", a causa de los factores genéticos o medio ambientales.

Un análisis de este problema, y en busca de sus posibles soluciones, requiere la revisión de las relaciones entre las causas del envejecimiento, la nutrición, el papel de los radicales libres y los antioxidantes dietéticos, y el uso de las técnicas de determinación de la "edad biológica", para valorar el grado de involución que sufren las personas y la eficacia que tienen los tratamientos para retrasar dicho proceso y, de esta forma, prevenir ciertas enfermedades degenerativas, como la arteriosclerosis y ciertos tipos de cáncer.

En el simposio The Biology of Aging, que tuvo lugar en Gatlinburg (Tennessee, EE.UU.) en 1957, se llegó a la conclusión de que "una descripción del envejecimiento reducida a mecanismos que se comprendan no es posible por el momento ... En un sistema tan integrado como son las células vivas, no es fácil distinguir entre las causas y los efectos y, por ello, no se sabe si el envejecimiento deriva de una causa única, o bien, de muchas causas ... La explicación del envejecimiento se basará en los cambios observados en las diferentes estructuras y en la distribución de las sustancias macro y micromoleculares que componen las células."

Casi cuarenta años después de aquel simposio y, a pesar del considerable esfuerzo investigador de muchos gerontólogos experimentales y clínicos, aún no se ha ofrecido una explicación bioquímica del proceso de envejecimiento que aclare, de forma satisfactoria, todas las facetas de este proceso y que sea universalmente aceptada.

No obstante, se han observado una serie de alteraciones a las que se puede denominar "el común denominador" del envejecimiento, puesto que se dan en todos los animales multicelulares que envejecen, desde los insectos hasta los mamíferos, y en cuya génesis juegan un papel esencial las reacciones nocivas de los radicales libres de oxígeno, que son un efecto secundario del metabolismo aerobio.

A continuación, revisaremos brevemente estos conceptos, que justifican el uso de suplementos antioxidantes en la medicina geriátrica preventiva.

Causas del envejecimiento: Teorías de los radicales libres y del déficit bioenergético a causa de la lesión peroxidativa mitocondrial.

Lógicamente, y de la misma forma que no se puede realizar una prevención o terapia racional de un proceso patológico específico sin conocer su etiología, no se podrá frenar el envejecimiento normal ni prevenir el prematuro sin comprender las causas moleculares de la involución que sufren las células y los órganos con el paso del tiempo.

De la tremenda confusión que ha rodeado los mecanismos del envejecimiento da fe el hecho de que, según Medvedev (1990), se han publicado cerca de 300 teorías gerontológicas.

En la actualidad, la mayoría de ellas sólo tienen un valor histórico. Conceptos tan populares hace unos años como la teoría del "error catastrófico" en la síntesis de proteínas de Orgel (1963) y la del "reloj mitótico" de Hayflick (1985) pierden apoyo, mientras que las ideas sobre los efectos envejecedores de los "radicales libres" (Harman, 1956) y de la "toxicidad residual del oxígeno" (Gerschman, 1962) gozan de un grado creciente de aceptación, aunque por sí solas son incapaces de explicar el "cómo", el "dónde" y el "por qué" del envejecimiento.

Por ello, y como hemos comentado con anterioridad (Miquel, 1991), era opinión generalizada entre los gerontólogos que no se disponía de todas las piezas del puzzle del envejecimiento y no se podrían explicar las relaciones causa/efecto a los niveles molecular, subcelular, celular y sistémico.

De acuerdo con estas ideas, las investigaciones de mi laboratorio se han centrado en estudios comparativos de los cambios que ocurren al envejecer en los distintos sistemas y tipos celulares de invertebrados y mamíferos (Miquel et al., 1980).

Los datos obtenidos apoyan la teoría que relaciona el envejecimiento a reacciones desorganizadoras no programadas de los radicales libres, que se forman en el organismo a causa de la producción aerobia de energía (ATP). Según esta teoría, propuesta por Harman (1956) y Gerschamn (1962), los oxi-radicales (fragmentos moleculares de oxígeno), que son muy reactivos e inestables, producen una desorganización gradual de las membranas celulares y subcelulares que, por contener cantidades muy elevadas de lípidos no saturados, son muy propensas a la peroxidación.

Según este concepto, la causa fundamental del envejecimiento sería una reacción de los lípidos de las membranas con productos derivados del oxígeno, similar a las reacciones que ocurren durante el enranciamiento de las grasas alimenticias.

Esta teoría no encontró una aceptación generalizada en su presentación original, ya que no proporcionaba una explicación lógica de la incapacidad de las células para reparar el daño causado por los oxi-radicales.

Por ello, propusimos que la lesión iniciada por los radicales libres no tiene lugar en las membranas celulares sino en las mitocondrias y, más específicamente, en el genoma mitocondrial (mtDNA), con lo que estas organelas productoras de energía (en un proceso que requiere la formación de oxi-radicales) perderían su capacidad regeneradora a través de¡ proceso de fisión, que requiere la presencia de mtDNA, (Miquel et al., 1980; Miquel y Fleming, 1986; Miquel, 1989; Mique¡, 1991, 1992; Miquel y Blasco, 1995).

Las alteraciones mitocondriales que ocurren al envejecer disminuyen la cantidad máxima de energía que las células diferenciadas pueden producir durante condiciones de estrés o sobrecarga funciona[ y, por tanto, llevan a una disminución de la síntesis de proteínas y de la función especializada de órganos, como el encéfalo y el corazón, que contienen un gran número de estas células.

No puede sorprender que este proceso de involución celular, déficit bioenergético y fallos homeostáticos, se asocie a procesos degenerativos ligados a la edad, que llevan a un uso masivo de fármacos para regularizar la función cardiovascular, así como de diuréticos, laxantes, analgésicos, hipnóticos, sedantes y tranquilizantes, en sujetos mayores de 80 años (Miquel, 1988).

Factores de riesgo, marcadores de "edad biológica" y envejecimiento prematuro

Es bien sabido que las personas que muestran alteraciones en ciertos parámetros fisiológicos (hipertensión) o bioquímicos (dislipemias, etc.) sufren un mayor riesgo de contraer ciertas enfermedades degenerativas y de m.orir de forma prematura. Esto justifica el concepto de "edad biológica", ya que los estudios de gerontología clínica confirman el hecho de que algunas personas "se conservan bien para su edad", mientras que otras "están envejecidas".

Como se ha comentado (Prieto Seva et al., 1987; Miquel et al., 1988; Soler et al., 1990, 1992), la determinación de la "edad biológica" de animales de laboratorio y de humanos se ha convertido en un tema de moda, tanto por su interés teórico (para profundizar en la comprensión de los mecanismos fundamentales que controlan el ritmo de¡ envejecimiento) como por su utilidad como herramienta, al permitir medir el grado de involución de individuos y poblaciones. Mediante la valoración de la edad biológica, se puede comprobar el efecto nocivo o beneficioso de ciertas dietas u otros factores de¡ estilo de vida, como la administración crónica de suplementos antioxidantes.

Entre los parámetros de edad biológica, cuya alteración precoz muestra una mayor correlación positiva con la mortalidad prematura, destacan: volumen respiratorio forzado, capacidad vital, tensión arterial sistólica, globulina sérica y tiempos de reacción (Borkan y Norris, 1980).

El estudio más importante que relaciona edad biológica, envejecimiento y salud es el realizado por Benfante et al. (1985) sobre un grupo de 5.000 hombres (edad comprendida entre 46 y 69 años) sin ninguna enfermedad crónica al inicio de la investigación. Los autores de este estudio subrayan que su objetivo era detectar "marcadores de salud" en lugar de "factores de riesgo", como se hace de forma habitual.

Se estudiaron más de 30 parámetros para comparar los sujetos que permanecían sanos a lo largo del estudio (4 años) con los que desarrollaron enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular agudo, neoplasias, hipertensión u otros procesos degenerativos crónicos. Se observó que, al inicio del proyecto, los hombres que posteriormente perdían la salud ya diferían en muchos parámetros de los hombres que la mantenían.

Aparentemente, la conservación de la salud se asociaba con un menor consumo de cigarrillos, una mayor actividad física, más baja tensión sistólica y diastólica, cifras más bajas (en suero) de colesterol, triglicéridos, ácido úrico y glucosa, y mayor capacidad vital pulmonar.

Los autores concluyen que la preservación de la salud al envejecer está ligada al estilo de vida, y que no basta con mantener los parámetros dentro de los límites de la "normalidad", sino que es esencial preservarlos cerca de los valores medios que se observan al inicio de la madurez, o sea, que la salud en las edades avanzadas es el resultado del mantenimiento de una edad biológica (u homeostasis) relativamente "joven' en comparación con personas de la misma edad cronológica.

Nutrición y aporte de antioxidantes

Es evidente que ciertos factores genéticos y de estilo de vida son responsables de que personas de la misma edad cronológica difieran en su edad biológica. Por ello, la medicina geriátrica preventiva debería detectar a las personas que padecen un envejecimiento prematuro, con objeto de instaurar tratamientos antienvejecimiento como suplemento a las terapias que tratan síndromes fisiopatológicos específicos, como la hipertensión y las dislipemias.

Si efectivamente el envejecimiento está ligado a una degeneración mitocondrial por radicales libres y peróxidos (con la consiguiente disminución de la capacidad bioenergética), la geriatría preventiva de¡ futuro debería orientarse hacia la protección antioxidante y la preservación y modulación de la producción de ATP que, a su vez, ejerce un efecto favorable sobre la síntesis de proteínas y las funciones celulares especializadas.

Numerosos estudios apoyan el concepto de que para envejecer de forma saludable, reduciendo el nivel del "estrés oxidativo" ligado a los radicales libres, es esencial consumir una dieta adecuada. Es lógico que una buena alimentación permita reparar las lesiones moleculares y celulares que causan dichos radicales, estimulando el turnover y la mitosis o división celular que permiten la repoblación de los tejidos con células jóvenes.

Por otra parte, una dieta excesivamente rica en grasa y azúcar refinado y deficiente en antioxidantes estimula la oxidación incontrolada, mientras que un aporte óptimo de antioxidantes y "barreclores" de radicales libres, como las vitaminas C y E y los fenoles y bioflavonoides de frutas y verduras, sirve de antídoto, destruyendo una gran proporción de dichos radicales.

La suplementación de la dieta con las vitaminas antioxidantes C y E puede ser eficaz para prevenir el envejecimiento prematuro, sobre todo en lo que respecta a los síndromes degenerativos ligados a la edad, como la ateroscierosis, artritis reumatoide, cataratas e inmunodepresión (Emerit y Chance, 1990). Además, la administración de estas vitaminas tendría un efecto favorable en la isquemiareperfusión, así como en los procesos (infartos recientes de miocardio, estrés psicológico, tabaquismo, etc.) en los que hay una elevación de los niveles de peróxido de lípido en sangre (Santos et al., 1987).

El uso preventivo de suplementos antioxidantes estaría especialmente indicado en cardiología, puesto que ya se acepta la idea de que la aterogénesis (que da lugar a la arterioscierosis y otros procesos cardiovascu ¡ares, que son la principal causa de muerte en los países desarrollados) deriva de los peróxidos de lípidos formados en la sangre, que lesionan el endotelio y provocan un proceso inflamatorio en la pared arteria¡ (Harman, 1994). Este concepto está de acuerdo con los clásicos estudios de G lavind (1952), que muestran una acumulación de peróxidos de lípido en las placas ateromatosas, de intensidad paralela a la del proceso de degeneración vascular.

Se ha determinado que uno de los principales mecanismos aterogénicos es la peroxidación de las lipoproteínas plasmáticas, especialmente de las de baja densidad (LDL). Este proceso tiene una gran importancia patogenética, puesto que las LDL oxidadas tienen una mayor carga negativa que las LDL nativas y, por tanto, inducen una acumulación del éster de colesterol en monocitos y macrófagos, aumentando así el potencial aterogénico de estas células (Fogelman et al., 1981).

Más recientemente, Holvoet y Collen (1994) han comentado que las LDL oxidadas pueden contribuir a la ateroscierosis, al aumentar la producción de células espumosas en la pared arterial y estimulando la producción de células del músculo liso, con el consiguiente aumento del espesor de dicha pared y reducción del diámetro de las arterias afectadas. Además, afirman que estas LDL oxidadas aumentan la agregación y adhesión plaquetaria, desencadenando la trombosis.

Lo anterior justifica el uso de antioxidantes para reducir los niveles de peróxido de lípido en la sangre de personas de edad madura y avanzada, con objeto de frenar el proceso aterogénico. Los estudios clínicos de Brown et al. (1994) confirman que, en efecto, la suplementación de la dieta con antioxidantes protege contra la peroxidación de los lípidos y de las proteínas aterogénicas del plasma y, además, una investiga~ ción de la Harvard School of Public Health, en más de 120.000 sanitarios, muestra que las personas que consumen cifras elevadas de antioxidante vitamina E pueden reducir en un 40% su riesgo de contraer la enfermedad coronaria (Rimm, 1993).

Por otra parte, los efectos beneficiosos de esta vitamina han sido confirmados por un estudio de la University of Southern California, que muestra un menor estrechamiento de la arteria coronaria debido a la formación de ateroma en hombres que consumen 100 o más U.L de vitamina E por día (Hodis etal., 1995).

Además, numerosos datos sugieren que el envejecimiento se acompaña de una pérdida progresiva de antioxidantes aportadores de grupos tiol (Miquel y Weber, 1990) y que la administración de estos compuestos (tioprolina, acetil cisteína, etc.) puede contribuir a aumentar la duración de la vida y a disminuir la pérdida de función inmune que ocurre al envejecer (De la Fuente et al., 1993; De la Fuente y Miquel, 1994).

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